این دانشمندان برای اکتشافات خود درباره چگونگی فرایند احساس کردن و سازگاری سلول ها با میزان اکسیژن برنده این جایزه شدند.

قرن ها است که انسان اهمیت بنیادین اکسیژن را درک کرده است اما اینکه سلول ها چگونه خود را با تغییرات سطح اکسیژن وفق می دهند، ناشناخته بود. نوبل پزشکی امسال به تحقیقاتی ارائه شده که نشان دهنده مکانیسم مولکولی فرایند وفق دادن مولکول ها با سطوح مختلف ذخایر اکسیژن است. سنجش میزان اکسیژن اهمیت زیادی در علم پزشکی دارد و مسیر را برای ایجاد استراتژی های مختلف در جهت مقابله با سرطان، نوعی کم خونی( آنمی )و بسیاری از بیماری های دیگر فراهم کرده است.

ویلیام جی کائلین جونیور استاد پزشکی دانشگاه هاوارد است. این دانشمند ۶۱ ساله( متولد ۱۹۵۷ میلادی)  در سال ۲۰۱۶ میلادی نیز برنده جایزه لاسکار اوارد شده بود.

سرپیتر جی راتکلیف یک پزشک انگلیسی ۶۵ ساله و دانشمند بیولوژی مولکولی است که درباره واکنش های سلولی به کمبود اکسیژن تحقیقاتی انجام داده است.

گرگ ال سمنزا متولد آمریکا و ۶۳ ساله است. او استاد آنکولوژی در دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز است. او همچنین مدیر پروژه عروق در انستیتو مهندسی سلول ها است.

چرا تحقیق برندگان نوبل مهم است

حیوانات و انسان برای تبدیل غذا به انرژی به اکسیژن نیاز دارند. اهمیت بنیادین اکسیژن قرن ها است که درک شده اما اینکه چگونه سلول ها خود را با سطوج مختلف اکسیژن وفق می دهند مدتها ناشناخته بوده است.

این دانشمندان در حقیقت فرایند مولکولی شناسایی کرده اند که  فعالیت ژن ها در واکنش به سطوح مختلف اکسیژن را تنظیم می کند. اکتشافات نوین برندگان جایزه نوبل پزشکی امسال در حقیقت مکانیسم یکی از حیاتی ترین فرایندهای سازگاری حیات را نشان می دهد.

آنها مبنایی برای درک انسان از چگونگی تاثیرگذاری میزان اکسیژن بر متابولیسم  سلولی و فعالیت های فیزیولوژیکی  را نشان می دهند. این اکتشافات همچنین به کشف استراتژی هایی برای مقابله با کم خونی، سرطان و بیماری های دیگر منجر می شود.

اهمیت اکسیژن

اکسیژن با فرمول O۲ یک پنجم اتمسفر زمین را تشکیل می دهد. این ماده برای حیات حیوانات و انسان ها لازم است و  به طور معلول میتوکندریایی سلولی موجودات زنده با کمک آن غذا را به انرژی تبدیل می کند. اوتو واربروگ برنده نوبل پزشکی در سال ۱۹۳۱ میلادی این واکنش را در فرایندهای آنزیمی کشف کرد. طی تکامل، مکانیسم هایی به وجود آمدند تا وجود ذخیره کافی اکسیژن برای بافت ها و سلول ها را تضمین کنند. رگ کاروتید که در مجاورت رگ های خونی بزرگ در دو سمت گردن است سلول های خاصی در خود دارد که میزان اکسیژن را می سنجند.  کرنیل هیمنز  برنده نوبل پزشکی ۱۹۲۸ میلادی نشان داد سنجش میزان اکسیژن خون به وسیله کاروتید ،نرخ تنفس انسان را کنترل می کند و تحقیقات تاثیرگذار سه دانشمند نوبل از دهه ۱۹۹۰ میلادی آغاز شده است.

کشف  HIF  

علاوه بر سازگاری سریع و کنترل شده حیات با سطح اکسیژن کم( هیپوکسیا) به وسیله بدنه کاروتید ، فرایندهای سازگاری فیزیولوژیکی اساسی دیگری نیز وجود دارد. یکی از واکنش های کلیدی فیزیولوژیکی نسبت به سطح اندک اکسیژن، افزایش سطح هورمون اریتروپویتین(EPO) است که به افزایش تولید گلبول های قرمز خون منجر می شود. اهمیت کنترل هورمونی اریتروپویتین  در اوایل قرن بیستم مشخص شد. اما فرایند آن ناشناخته بود.

گرگ سمنزا ژن EPO و فرایند تنظیم آن براساس میزان مختلف اکسیژن را مطالعه کرد. او در تحقیقات خود از موش های مهندسی ژنتیک شده استفاده کرد تا بخش خاصی از دی ان ای را شناسایی کند که نزدیک ژن EPOقرار دارد و به طور غیر مستقیم  نسبت به هیپوکسیا واکنش نشان می دهد.

پیتر راتکلیف نیز درباره تنظیمات وابسته o۲ در ژن EPO مطالعاتی انجام داد. هر دو گروه تحقیقاتی متوجه شدند مکانیسم سنجش اکسیژن نه فقط در سلول های کلیه بلکه در تمام بافت های بدن وجود دارد.

این اکتشافات مهم نشان می دهند مکانیسم مربوط به سنجش اکسیژن کلی است و در انواع مختلف سلول انجام می شود.

سمنزا تمایل داشت تا اجزای سلولی این فرایند را شناسایی کند. او با کشت سلول های کبد در آزمایشگاه مجموعه پروتئین هایی کشف کرد که به روشی وابسته به اکسیژن  با بخشهای مشخص شده در دی ان ای  پیوند برقرار می کردند. او این مجموعه را عامل القایی هیپوکسیا(HIF) نامید.

تلاش های گسترده ای برای تصفیه مجموعه HIF آغاز شد و در سال ۱۹۹۵ ، سمنزا توانست برخی از یافته های کلیدی خود از جمله شناسایی ژن های رمزگذاری شده HIF را منتشر کند. تحقیقات نشان داد HIF از دو پروتئین متصل کننده به DNA ، به اصطلاح فاکتورهای رونوشتی تشکیل شده است که اکنون به نام های HIF-۱α و ARNT شناخته می شوند. اکنون محققان می توانند این معما را حل کنند. این پژوهش به محققان کمک کرد تا مولفه های  دیگر این فرایند را درک و شیوه عملکرد آنها را درک کنند.

VHL یک کشف غیر منتظره

هنگامی که سطح اکسیژن زیاد باشد، سلول ها حاوی HIF-۱α بسیار کم هستند. با این حال ، هنگامی که سطح اکسیژن کم است ، مقدار HIF-۱α افزایش می یابد به طوری که می تواند به ژن متصل شود و بنابراین ژن EPO و سایر ژنهای دارای بخش DNA اتصال دهنده HIF را تنظیم کند.

پژوهش های چند گروه تحقیقاتی نشان داد HIF-۱α ، که در وضعیت عادی به سرعت عادی تخریب می شود ، در حالت هیپوکسیا  مصنونیت دارد و تخریب نمی شود.

هنگامیکه سطح اکسیژن طبیعی است، یک دستگاه سلولی به نام پروتئازوم ، HIF-۱α را تخریب می کند.  در چنین شرایطی یک پپتید کوچک، یوبیکویتین ، به پروتئین HIF-۱α اضافه می شود. یوبی کوئیتین به عنوان برچسب پروتئین های تعیین شده برای تخریب در پروتئازوم عمل می کند. چگونگی اتصال یوبی کوئیتین به HIF-۱α به روش وابسته به اکسیژن همچنان نامشخص بود.

پاسخ به این سوال به طور غیر منتظره کشف شد. تقریباً همزمان با تحقیقات سمنزا و راتکلیف برای  بررسی تنظیم ژن EPO ، ویلیام کائلین جونیور ، پژوهشگر سرطان مشغول پژوهش درباره سندرم ارثی به نام« فون هیپل-لیندا» (بیماری VHL) بود. این بیماری ژنتیکی در خانواده هایی با جهش های ارثی VHL ،خطر ابتلا به برخی سرطان ها را افزایش می دهد.

کائلین نشان داد که ژن VHL پروتئینی را رمزگذاری کرد که از بروز سرطان جلوگیری می کند. همچنین تحقیقات او نشان داد سلولهای سرطانی فاقد ژن VHL  دارای سطح غیر طبیعی ژن های تنظیم کننده هیپوکسیا هستند . اما هنگامیکه ژن VHL دوباره  در مجاورت سلولهای سرطانی قرار گرفت ، سطح طبیعی ژن های مذکور  احیا شد.

این یک سرنخ مهم بود که نشان می داد VHL به نوعی در کنترل پاسخ ها به هیپوکسیا دخیل بوده است. تحقیقات دیگر سرنخ هایی را فاش کرد که نشان می دادند VHL بخشی از یک مجموعه است که پروتئین ها را با یوبی کویتین برچسب گذاری می کنند.

سپس راتکلیف و گروه تحقیقاتی اش به کشفی کلیدی دست یافتند. آنها متوجه شدند VHL می تواند از لحاظ جسمی با HIF-۱α ارتباط برقرار کند و برای تخریب آن در سطح اکسیژن طبیعی لازم است. این امر به طور قطعی  VHL را به HIF-۱α مرتبط کرد.

به این ترتیب بسیاری از تکه های پازل در جای خود قرار گرفتند. اما هنوز دانشمندان نمی دانستند  سطح O۲ چگونه  واکنش بین VHL و HIF-۱α را تنظیم می کند. تحقیقات متمرکز بر بخش خاصی از پروتئین HIF-۱α بود که برای تخریب وابسته به VHL اهمیت زیادی داشت. کائلین و راتکلیف هر دو معتقدند کلید سنجش O۲ در این دامنه پروتئین قرار دارد.

در سال ۲۰۰۱ ،این دو پژوهشگر به طور همزمان مقالاتی منتشر کردند که نشان می داد در شرایطی که سطح اکسیژن نرمال است، گروه های هیدروکسیل  در دو موقعیت خاص به HIF-۱α اضافه می شوند.

این اصلاح پروتئینی بنام هیدروکسیلاسیون پرولیل ، سبب می شود VHL به طور کامل HIF-۱α را تشخیص دهد و به آن متصل شود. بنابراین فرایند مذکور نشان می دهد چگونه سطح اکسیژن طبیعی فرایند تخریب سریع HIF-۱α را با کمک آنزیمهای حساس به اکسیژن (به اصطلاح پرولیل هیدروکسیلاز) کنترل می کند. تحقیقات بیشتر راتکلیف و دیگران نشان داد پرولید هیدروکسیلاز مسئول این فرایند است. همچنین این پژوهش ها نشان داد عملکرد فعال کننده ژن HIF-۱α با هیدروکسیلاسیون وابسته به اکسیژن تنظیم می شود. بنابراین برندگان جایزه نوبل ۲۰۱۹  توانسته بودند مکانیسم سنجش اکسیژن را توضیح و نحوه عملکرد آن را نشان دهند.

به گزارش مهر، جایزه نوبل فیزیولوژی و پزشکی هر ساله توسط انستیتوی کارولینسکا سوئد به دانشمندان و پزشکان در زمینه‌های مختلف فیزیولوژی یا پزشکی اعطا می‌شود.

این جایزه یکی از پنج جایزهٔ نوبل است که بنا بر وصیت‌نامه سال ۱۸۹۵ آلفرد نوبل برای مشارکتهای برجسته در زمینه‌های فیزیک، شیمی، ادبیات، اقتصاد، صلح و فیزیولوژی یا پزشکی اهدا می‌شود.

بر اساس وصیت نوبل این جایزه توسط بنیاد نوبل اداره می‌شود و توسط کمیته‌ای متشکل از پنج عضو منتخب آکادمی علوم سلطنتی سوئد و یک دبیر اجرایی که توسط مؤسسه کارولینسکا انتخاب می‌شود به برندگان اعطا می‌شود. این جایزه هر سال در تاریخ ۱۰ دسامبر که مصادف با سالگرد درگذشت آلفرد نوبل است در استکهلم به برندگان اهدا می‌شود. این جایزه اگرچه معمولاً به عنوان جایزهٔ نوبل پزشکی شناخته می‌شود اما آلفرد نوبل به‌طور خاص در وصیت نامه خویش اظهار داشته که این جایزه به «فیزیولوژی یا دارو» اهدا شود. به همین دلیل، این جایزه می‌تواند در طیف وسیعی از زمینه‌ها اهدا شود.

اولین جایزه نوبل فیزیولوژی و پزشکی در سال ۱۹۰۱ به امیل آدولف فون برینگ، از آلمان اهدا شد.

جایزه نوبل پزشکی سال ۲۰۱۸ به طور مشترک به جیمز پی. آلیسون ایمنی‌شناس آمریکایی و تاسوکو هونجو ایمنی شناس ژاپنی به خاطر تلاش در راه توسعه درمانی برای سرطان تعلق گرفت.